Dr. Strange ankommer i biografen med sin nye film og modtager en ny statue fra Iron Studios! Mystiske stråler af energi omfatter New York City som dimensionelle portaler fra et multivers, over hvor hans hjem og operationsbase er placeret. I et magisk palæ, kendt som Sanctum Sanctorum, svæver Sorcerer Supreme i levitation ved hjælp af sin følende levitation-kappe og kaster trylleformularer, der viser sig som gennemskinnelige mandalaer fra hans hænder. Som om de krydser disse portaler, præsenterer Iron Studios deres statue "Stephen Strange BDS - Doctor Strange in the Multiverse of Madness - Art Scale 1/10", inspireret af den anden film af Marvels mest elskede troldmand. Efter at have besejret den interdimensionelle enhed, der herskede over den mørke dimension kendt som Dormammu, konfronterede Stephen Strange, Dr. Strange, Thanos med Avengers og hans ven og partner Wong i begivenhederne i Avengers: Endgame, hvilket vendte skaden forårsaget af Mad Titan og hans Infinity Handske. Kort efter at han blev opsøgt af Peter Parker, der bad om hans hjælp, efter at hans identitet som Spider-Man blev afsløret offentligt af skurken Mysterio, tryllede Stranger en besværgelse for at slette denne hukommelse fra alles sind i verden, men Peters indblanding under hans henrettelse korrumperet besværgelsen, åbnede portaler til andre alternative virkeligheder. Efter at en tidligere allieret, der blev vendt fjende, blander sig i hans planer, udløser Strange et ubeskriveligt onde og er tvunget til at konfrontere en ny og farlig trussel, der rejser hen over et multivers af forskellige virkeligheder for at møde en ny og mystisk modstander.