Dr. Strange ankommer i biograferne med sin nye film og modtager en ny statue fra Iron Studios! Mystiske energistråler omslutter byen New York som dimensionale portaler fra et multivers, lige over der, hvor hans hjem og operationsbase befinder sig. I en magisk herskab, kendt som Sanctum Sanctorum, svæver den Øverste Troldmand i levitation ved hjælp af sin følsomme svævekappe og kaster besværgelser, der manifesterer sig som gennemskinnelige mandalas fra hans hænder. Som om de krydsede disse portaler, præsenterer Iron Studios deres statue "Stephen Strange BDS - Doctor Strange in the Multiverse of Madness - Art Scale 1/10", inspireret af den anden film om Marvels mest elskede troldmand. Efter at have overvundet den interdimensionale hersker af den Sorte Dimension kendt som Dormammu, har Stephen Strange, Dr. Strange, konfronteret Thanos sammen med Avengers og sin ven og samarbejdspartner Wong i begivenhederne fra Avengers: Endgame, hvor de omvendte de skader, som den Galsindede Titan forårsagede med sin Uendelighedshandske. Kort tid efter blev han opsøgt af Peter Parker, der bad ham om hjælp efter at hans identitet som Spider-Man var blevet offentliggjort af skurken Mysterio. Strange besværgede en formular for at slette denne erindring fra alles sind, men Peters indblanding under udførelsen korrumperede besværgelsen og åbnede portaler til andre alternative virkeligheder. Efter at en gammel allieret, der er blevet hans fjende, har interfereret med hans planer, vækker Strange en usigelig ondskab og tvunget til at konfrontere en ny og farlig trussel, idet han rejser gennem et multivers af forskellige virkeligheder for at møde en ny og mystisk modstander.